グルタミン酸（Glutamate）

グルタミン酸（Glutamate）とは、脳ではたらく代表的な興奮性神経伝達物質です。記憶のしくみとされる長期増強（LTP）の主役である一方、出すぎると神経細胞をこわす興奮毒性の原因にもなります。

試験ではNMDA受容体のMg²⁺ブロック、LTP、GABAとの対比、統合失調症のグルタミン酸仮説が頻出です。

グルタミン酸（アクセル＝興奮性）とGABA（ブレーキ＝抑制性）の対比と、NMDA受容体を介した長期増強（LTP）が起こる4つの段階を示したまとめ図 — ひと目でわかるグルタミン酸

簡単な説明

グルタミン酸は、うま味調味料でおなじみのアミノ酸で、脳では神経細胞どうしの「伝言係」です。

脳の信号のやりとりを、自転車にたとえてみましょう。グルタミン酸はペダル（アクセル）で、受け取った神経細胞を興奮させます。ブレーキ役はGABA（ギャバ）です。両方がそろうから、脳は暴走せずに考えたり覚えたりできます。

漢字の書き取りをくり返すと、すらすら書けるようになりますね。脳でも、何度も一緒に使われた神経のつながりは信号が伝わりやすくなり、これが記憶の土台と考えられています。ただし、ペダルをこぎすぎると自転車がこわれるように、グルタミン酸が多すぎると神経細胞が傷つきます。

由来

グルタミン酸は、まず1909年にKikunae Ikeda（池田菊苗）が報告した「うま味」の成分として有名になり、神経へのはたらきはその後に注目されました。

年	人物	できごと
1954年	Takashi Hayashi	高濃度のグルタミン酸ナトリウムを運動野に与えるとけいれんが起こることを報告
1959〜1960年	D. R. Curtis, J. W. Phillis & J. C. Watkins	酸性アミノ酸が脊髄の神経細胞を興奮させることを報告
1969年	John W. Olney	新生仔マウスへのグルタミン酸ナトリウム注射で、脳の神経細胞が壊死することを報告（興奮毒性研究の出発点の一つ）
1973年	T. V. P. Bliss & T. Lømo	ウサギの海馬で長期増強（LTP）を報告
1984年	L. Nowakら、M. L. Mayerら	NMDA受容体のMg²⁺ブロックを報告

具体的な説明

放出と回収（グルタミン酸－グルタミン回路）

放出されたグルタミン酸は、主にアストロサイト（グリア細胞）に回収され、グルタミンに変えて神経細胞へ戻されます。神経細胞はブドウ糖からグルタミン酸を一からつくれないため、このリサイクルが欠かせません（Bak et al., 2006）。

酵素による分解で作用を止めるアセチルコリンとは、止め方が違う点に注意しましょう。

受容体の種類

受容体	型	特徴
AMPA受容体	イオンチャネル型	Na⁺などを通し、ふだんの速い興奮性伝達を担う
NMDA受容体	イオンチャネル型	Ca²⁺も通す。静止状態ではMg²⁺が通り道をふさいでいる
代謝型（mGluR）	Gタンパク質共役型	細胞内の情報伝達を介してゆっくり調節する

NMDA受容体が十分に開くには、①グルタミン酸が結合し、②細胞がすでに脱分極してMg²⁺が外れる、という2つの条件が同時に必要です（Nowak et al., 1984; Mayer et al., 1984）。入力と相手の興奮の重なりを見分けるので同時検出器とよばれます。拮抗薬AP5でふさいでも海馬のふだんの伝達はほぼ変わりませんが、LTPは起こらなくなります。

長期増強（LTP）と記憶

高頻度刺激を受けたシナプスで、その後の反応が長く大きくなる現象が長期増強（LTP）です。海馬の代表的なLTPは次の順で起こります。

AMPA受容体を通る電流で細胞が強く脱分極する
NMDA受容体のMg²⁺が外れ、Ca²⁺が流れ込む
Ca²⁺をきっかけにAMPA受容体が増えるなどして伝達効率が上がる（Malinow & Malenka, 2002）

「一緒に活動したつながりが強まる」というHebb（1949）の考えを細胞レベルで示す現象とされます。逆の現象は長期抑圧（LTD）です。

GABAとの対比

	グルタミン酸	GABA
作用	中枢の主要な興奮性伝達物質	中枢の主要な抑制性伝達物質
つくられ方	グルタミンなどからつくられる	グルタミン酸から酵素GAD（グルタミン酸脱炭酸酵素）でつくられる
代表的な受容体	AMPA・NMDA・mGluRなど	GABA_A（Cl⁻を通すチャネル）など
関係する薬	メマンチン、ケタミン（NMDA受容体を遮断）	ベンゾジアゼピン系薬（GABA_Aのはたらきを強める）

興奮毒性と病気・薬

グルタミン酸が過剰になり、NMDA受容体などからCa²⁺が流れ込みすぎて神経細胞が死ぬことを興奮毒性（excitotoxicity）といいます。脳梗塞などの虚血では細胞外のグルタミン酸が急に増え、神経細胞死の重要なしくみと考えられています。ただし2014年の総説では、これを抑える薬の臨床試験は成功していないとまとめられています（Lai et al., 2014）。

病気・薬	グルタミン酸との関係
メマンチン	NMDA受容体拮抗薬。中等度及び高度のアルツハイマー型認知症で、症状の進行抑制に使う（病態そのものを止める薬ではない）
フェンサイクリジン（PCP）・ケタミン	NMDA受容体を遮断する（Anis et al., 1983）。PCPは、陽性症状が中心のアンフェタミン精神病と違い、陽性・陰性症状の両方に似た状態を起こす
統合失調症のグルタミン酸仮説	NMDA受容体を介した伝達の機能低下がかかわると考える（Javitt & Zukin, 1991）。ドーパミン仮説と並べて問われる

実験や観察の方法と結論

研究1：LTPの発見（Bliss & Lømo, 1973） 麻酔したウサギで、海馬の歯状回へ向かう貫通線維をくり返し刺激し、歯状回の顆粒細胞の反応を記録しました。18匹中15匹で、その後の単発刺激への反応が30分から10時間大きくなりました。著者らは、シナプス伝達効率の上昇と、顆粒細胞の興奮しやすさの上昇という2つのしくみを考えました。

研究2：NMDA受容体と空間学習（Morris et al., 1986） ラットの脳室にAP5を持続注入すると、海馬の損傷に弱い場所学習が障害されましたが、視覚弁別学習は障害されませんでした。AP5は生体内のLTPも抑えました。結論は「NMDA受容体は空間学習にかかわり、LTPは一部の（すべてではない）学習にかかわる」です。